黑色素瘤是一种恶性程度极高的肿瘤，也是全球增速最快的恶性肿瘤，发病人数以每年3%-5%的速度增长，常常表现为“恶变的黑痣”。在我国，每年新发的恶性黑色素瘤病人超过了8000例，而且由于黑色素瘤比其他的皮肤癌更容易扩散或转移，患者的5年生存率极低。在2011年前，转移性黑色素瘤是一种非常致命的疾病，即使接受达卡巴嗪化疗或者IL2白细胞介素治疗，患者一般活不过18个月。

好在随着pd-1抑制剂以及免疫联合治疗临床试验的陆续成功，这部分患者的中位生存时间大大提高，相应的pd-1抑制剂也被FDA获批用于转移性黑色素瘤的治疗。在此基础上，后续研究不断提升pd-1抑制剂的疗效。而最近又有研究发现，黑色素瘤患者在什么时间接受pd-1抑制剂治疗也会影响疗效，这是什么原因?

研究证实黑色素瘤患者早起打针，pd-1抑制剂疗效更佳

一项发表于权威杂志《柳叶刀·肿瘤学》上的研究首次分析了pd-1抑制剂的使用时间与疗效的关系。

研究共纳入299名接受过免疫治疗的IV期黑色素瘤成人患者，在美国的癌症中心接受三种免疫检查点抑制剂，以及以这些免疫检查点抑制剂为基础的联合治疗。其中包括了如帕博利珠单抗等pd-1抑制剂在内。

研究显示，对于接受免疫检查点抑制剂单药/联合治疗的晚期黑色素瘤患者，早上用药效果明显优于晚上，并且pd-1抑制剂可能最好在下午4点半前注射。治疗期间在下午4点半前注射大部分药量(80%以上)的患者，比4点半后注射大部分药量的患者，死亡风险减少了1.04倍!5年生存率也较高(68% vs 49%)。其中4点半这个时间，是根据免疫昼夜节律相关研究得出的时间点，代表晚上的开始，说明免疫检查点抑制剂的这种特性可能和人体的昼夜节律有关。

pd-1抑制剂也爱“朝九晚五”

俗话说“日出而作，日落而息”，人体的众多生理活动受到昼夜节律的影响，形成了自己的生物钟，其中也包括免疫系统。免疫检查点抑制剂 “朝九晚五”的“上班族作息”正是与免疫系统的昼夜调节规律有关。

其实我们身体的免疫系统并不是时时刻刻都在工作，也需要休息。每天随着我们清晨醒来，免疫系统也刚刚苏醒，“干劲十足”地开始了一天的“搬砖”生活。研究表明，我们的免疫系统在早上8点左右是最强的时候。那相对的，当我们每天入睡前就是免疫系统的“下班”的时间，是最弱的时候。如果我们强行让应该下班休息的免疫系统继续工作，就会造成免疫系统的生物钟紊乱，导致免疫系统的防御功能下降，这也是经常熬夜、作息不规律的人容易生病的原因。

pd-1抑制剂是作用于免疫系统的药物，通过调动、激活免疫系统的活性来达到消灭肿瘤细胞的目的，所以在免疫系统最强的时候使用pd-1抑制剂可以达到更佳的疗效，因此早起使用pd-1抑制剂疗效会更好。

pd-1抑制剂为晚期黑色素瘤患者带来长生存获益

其实pd-1抑制剂在治疗肿瘤时最大的特点，即“生存拖尾效应”，也和免疫系统紧密相关。pd-1抑制剂在激活免疫系统消灭肿瘤时，会有一部分具有记忆功能的免疫细胞记住该肿瘤的特性。这种记忆功能可以使免疫系统针在下一次对相同的刺激快速产生反应，在肿瘤还没有壮大前就将其消灭，使得机体可以长时间的维持在一个稳定的状态，给患者带来长期的疗效。

在黑色素瘤治疗领域中，pd-1抑制剂帕博利珠单抗创造了免疫治疗领域最长时间的随访记录，随访时间长达7年。7年总生存率高达37.8% (对照组25.3%)。其中对于完成≥94周帕博利珠单抗治疗且疾病缓解或结局更好的患者，5年无进展生存率和总生存率分别为70.1%和92.9%。。这些数据强有力地证实了pd-1抑制剂给晚期黑色素瘤患者带来的长生存获益。

总之，相关研究者建议使用pd-1抑制剂治疗晚期黑色素瘤时，应尽量安排在下午16：30前注射。当然，本文的观点旨在给读者一定的启发，具体治疗时还是应该遵医嘱进行。

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